Die Studie untersuchte die Rolle von Bag6 bei der Tumorprogression von Pankreaskarzinomen (PDAC). Es wurde festgestellt, dass ein Bag6-Defizit das Tumorwachstum beschleunigte und Veränderungen in der Tumorumgebung (TME) induzierte. Bei Patienten mit niedrigen Bag6-Expressionsniveaus im Serum wurde eine signifikant verkürzte Gesamtüberlebenszeit festgestellt. Zudem wurde beobachtet, dass Bag6-Defizienz die Infiltration von Immunzellen in den Tumorgewebe reduzierte und die Anzahl von Fibroblasten erhöhte. Dies führte zu einem tumorfördernden TME.
Die Studie zeigte auch, dass Bag6 eine tumorunterdrückende Aktivität in den PDAC-Modellen verlieh. Die abwesende Bag6 ermöglichte die Etablierung eines tumorfördernden TME, das durch eine reduzierte Infiltration von T-Zellen und eine erhöhte Anzahl von Fibroblasten gekennzeichnet war. Es wurde festgestellt, dass das beschleunigte Tumorwachstum und die Umgestaltung der TME durch von Tumorzellen freigesetzte EVs vermittelt wurden.
Des Weiteren wurde herausgefunden, dass Bag6-defiziente Tumorzellen IL33-haltige EVs freisetzen, die die Aktivierung von MCs verursachen. Die Studie ergab auch, dass die MC-Sekretome, die durch KO-EVs aktiviert wurden, das Tumorwachstum förderten. Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass IL33 über EVs die Aktivierung von MCs vorantreibt.
Zusätzlich wurde festgestellt, dass Bag6 den IL33-Proteinspiegel durch Abbau reguliert und die Freisetzung von IL33 hemmt. Ein Bag6-Defizit führte zu einer erhöhten IL33-Sekretion über die neutralen Sphingomyelinase 2 (nSmase)-Pathway. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Aktivierung von MCs durch das fehlende Bag6 das Wachstum von Pankreastumoren förderte.
Zusammenfassend führte der Verlust von Bag6 zur Freisetzung von EV-assoziiertem IL33, was die Aktivierung von MCs stimulierte. Das sekretome der aktivierten MCs förderte direkt die Proliferation von Tumorzellen und hatte Auswirkungen auf Fibroblasten, die eine tumorfördernde Umgebung unterstützen. Das Depletion von MCs mit Imatinib beeinträchtigte die Tumorprogression in einem Bag6-defizienten Mausmodell und könnte daher von Patienten mit niedriger BAG6-Expression und hoher MC-Infiltration profitieren.
